Umeå University's logo

Cells regulate genes to coordinate essential functions allowing cells to grow, divide, specialize, and respond to stresses. While regulatory proteins are the most common way to control these genes, the DNA’s 3D structure also plays a critical role as it affects how proteins access genes and how regulatory DNA elements interact over large genomic distances. This thesis explores the latter aspect of gene regulation by mapping DNA’s 3D multiscale architecture and exploring the within-scale variability.

To study these aspects, we analyzed empirical DNA-DNA contact data from a technique known as Hi-C. This technique measures the contact frequency between pairs of points on DNA. To infer multiscale DNA 3D structures from this data set, we adopt and develop a community detection framework that finds the groups of interconnected DNA regions. Rooted in network science, this approach allowed us to study the DNA’s ensemble-averaged 3D organization while embracing its complexity and variability.

In this work, we mapped DNA’s multiscale 3D architecture and demonstrated how our community detection algorithm charts the structural scales in regimes that are often opaque to other computational tools. We also addressed several specific research questions. First, we explored cross-scale 3D structures, quantifying to what extent their interactions are hierarchical. We also determined the scales where the 3D structures seem most robust and quantified the DNA's structural ambiguities. Additionally, we explored the association between DNA's 3D architecture and epigenetic states. Finally, we demonstrated how our framework applies to another DNA contact data set (HiChIP) that may be useful to better understand spatial rearrangements in cancer cells. 

Celler reglerar gener för att koordinera grundläggande funktioner som möjliggör celldelning, specialisering och stressrespons. Även om celler oftast använder reglerande proteiner för att kontrollera dessa gener, spelar även DNA:s 3D-struktur en kritisk roll eftersom den påverkar hur enkelt proteiner kommer åt generna och hur reglerande DNA-element interagerar över stora genetiska avstånd. Denna avhandling utforskar den senare aspekten av genreglering genom att kartlägga DNA:s skalberoende 3D-arkitektur samt strukturvariabiliteten inom varje skala.

För att studera dessa aspekter analyserade vi empiriskt DNA-DNA-kontaktdata från en teknik som kallas Hi-C. Denna teknik mäter kontaktfrekvensen mellan parvisa DNA-segment. För att hitta DNA:s 3D-strukturer från Hi-C data utvecklar en metod som hittar grupper av tätt sammanlänkade DNA-regioner på olika nivåer. Denna metod är utvecklad inom nätverksforskning, och den hjälper oss att studera DNA:s genomsnittliga 3D-organisation över en cellpopulation. 

I detta arbete kartlade vi DNA:s 3D-struktur och visade hur vår algoritm kan detektera tätt sammanlänkade grupper av DNA-segment (”communities”) som andra beräkningsverktyg har svårt att hitta. Vi använde vår metod för att undersökte flera specifika forskningsfrågor. För det första utforskade vi i vilken utsträckning DNA-interaktioner är hierarkiska. Vi fastställde också nivåer där 3D-strukturerna verkar vara mest robusta och där de är mest instabila. Dessutom utforskade vi sambandet mellan DNA:s 3D-arkitektur och epigenetiskt tillstånd. Slutligen visade vi hur vår metod kan appliceras på et annat DNA-kontakt data än Hi-C (HiChIP). Vår studie kan vara användbar för att bättre förstå kritiska omkopplingar av DNA-kontakter i cancerceller.