umu.sePublications
Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
TNF-Alpha in the Locomotor System beyond Joints: High Degree of Involvement in Myositis in a Rabbit Model.
Umeå University, Faculty of Medicine, Department of Integrative Medical Biology (IMB), Anatomy.
Umeå University, Faculty of Medicine, Department of Integrative Medical Biology (IMB), Anatomy.
Umeå University, Faculty of Medicine, Department of Integrative Medical Biology (IMB), Anatomy. School of Primary Health Care, Monash University, Frankston, Australia.
2012 (English)In: International Journal of Rheumatology, ISSN 1687-9260, E-ISSN 1687-9279, Vol. 2012, 637452- p.Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

The importance of TNF-alpha in arthritis is well documented. It may be that TNF-alpha is also markedly involved in muscle inflammation (myositis). An animal model where this can be investigated is needed. A newly developed rabbit myositis model involving pronounced muscle overuse and local injections of substances having proinflammatory effects was therefore used in the present study. The aim was to investigate the patterns of TNF-alpha expression in the developing myositis and to evaluate the usefulness of this myositis model for further TNF-alpha research. Human rheumatoid arthritis (RA) synovial tissue was examined as a reference. TNF-alpha immunoexpression and TNF-alpha mRNA, visualized via in situ hybridization, were detected in cells in the inflammatory infiltrates of the affected muscle (soleus muscle). Coexistence of TNF-alpha and CD68 immunoreactions was noted, suggesting that the TNF-alpha reactive cells are macrophages. Expression of TNF-alpha mRNA was also noted in muscle fibers and blood vessel walls in areas with inflammation. These findings demonstrate that TNF-alpha is highly involved in the myositis process. The model can be used in further studies evaluating the importance of TNF-alpha in developing myositis.

Place, publisher, year, edition, pages
2012. Vol. 2012, 637452- p.
National Category
Basic Medicine
Identifiers
URN: urn:nbn:se:umu:diva-73226DOI: 10.1155/2012/637452PubMedID: 22505941OAI: oai:DiVA.org:umu-73226DiVA: diva2:630466
Available from: 2013-06-19 Created: 2013-06-19 Last updated: 2017-11-16Bibliographically approved
In thesis
1. The involvement of the TNF-alpha system in skeletal muscle in response to marked overuse
Open this publication in new window or tab >>The involvement of the TNF-alpha system in skeletal muscle in response to marked overuse
2017 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

Painful conditions having the origin within the musculoskeletal system is a common cause for people to seek medical care. Between 20-40% of all visits to the primal care in Sweden are coupled to pain from the musculoskeletal system. Muscle pain and impaired muscle function can be caused by muscles being repetitively overused and/or via heavy load. Skeletal muscle is a dynamic tissue which can undergo changes in order to fulfill what is best for optimal function. However, if the load is too heavy, morphological changes including necrosis, as well as pain can occur. The extension of the skeletal muscle is the tendon. Tendinopathy refers to illness and pain of the tendon. The peritendinous tissue is of importance in the features related to tendon pain. Common tendons/origins being afflicted by tendinopathy/pain are the Achilles tendon and the extensor origin at the elbow region.    Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) is a cytokine that is involved in several biological processes. It is well-known for its involvement in the immune system and is an important target for inflammatory disorders such as rheumatoid arthritis. It is not known to what extent the TNF-alpha system is involved in the process of muscle inflammation and damage due to overuse.

   Studies were conducted on rabbit and human tissue, tissues that either had undergone an excessive loading activity or tissue that was removed with surgery due to painful conditions. The tissues were evaluated via staining for morphology, in situ hybridization and immunofluorescence.

   Unilateral experimental overuse of rabbit muscle (soleus muscle) led to morphological changes in the soleus muscle tissue bilaterally. The longer the experiment extended, the more was the tissue affected. This included infiltration of white blood cells in the tissue (myositis) and abnormal muscle fiber appearances. TNF-alpha mRNA was seen in white blood cells, in muscle fibers interpreted to be in a reparative stage and in white blood cells that had infiltrated into necrotic muscle fibers.  There was an upregulation in expressions of TNF receptor type 1 (TNFR1) and TNF receptor type 2 (TNFR2) in muscles that were markedly overused, with expressions in white blood cells, fibroblasts, blood vessel walls and muscle fibers. Immunoreactions for the receptors were seen in nerve fascicles of markedly overused muscles but only occasionally in normal muscles. The upregulations were seen for both experimental and contralateral sides. Overall the two receptors showed somewhat different expression patterns. Tendinopathy is associated with an increase in blood flow and infiltration of white blood cells in the tissue adjacent to the tendon. It is called the peritendinous tissue and is also richly innervated. The white blood cells and the blood vessels walls in this tissue were showing immunoreaction for TNFR1 and TNFR2. Two types of nerve fascicles were found in this tissue, one normally appearing when staining for nerve markers and one type with signs of axonal loss. The latter had clearly strong immunoreactions for TNFR1 and TNFR2.

   The findings suggest that the TNF-alpha system is involved in both myopathies occurring due to overuse and in features in the peritendinous tissue in the tendinopathy situation. TNF-alpha and its receptors seem to be involved in degeneration but also in regeneration and healing of the tissue. The findings also suggest that TNF-alpha has effects on nerves showing axonal loss. The changes in the TNF-alpha system were seen both on the experimental side and contralaterally.

Abstract [sv]

Smärta och funktionsbortfall från rörelseapparaten är vanligt förekommande. Mellan 20-40% av alla besök i primärvården är kopplade till smärta från rörelseapparaten. Det är också en vanlig orsak till sjukfrånvaro. Överansträngning inklusive repetitivt enformigt muskelarbete kan leda till muskelsmärta och bristande muskelfunktion (ex nedsatt styrka och uthållighet, inskränkt rörlighet). Muskelvävnad är en dynamisk vävnad som kan ändras utefter vilka påfrestningar den utsätts för och därigenom vilka behov den ställs inför. Men om belastningen blir för hård, alternativt återhämtningen blir för kort, kan negativa förändringar i vävnadsstrukturen uppstå, inklusive celldöd och vävnadsskada.

Förlängningen av muskeln är senan. Senan är den vävnad som förbinder muskeln med skelettet. Tendinopati innefattar smärtsamma sjukdomstillstånd i senan. När sjukdom i en sena uppstår, exempelvis en smärtande hälsena, har man sett att den lösa bindväven som omger senan är av betydelse. Den genomgår morfologiska förändringar och man tror att det är den som är med och bidrar till smärtan vid tillståndet. Akillessenan och ”tennis-armbåge” är vanliga ställen för tendinopati. Akillessenan förbinder den trehövdade vadmuskeln med hälbenet. Tennis-armbåge omfattar ett område för flera musklers ursprung vid armbågen. Dessa muskler ansvarar framför allt för att sträcka i handleden.

TNF-alfa är en signalsubstans som är involverad i flertalet biologiska processer. Den är känd för sin del i immunförsvaret och den är ett viktigt mål för behandling av autoimmuna sjukdomar som exempelvis reumatoid artrit. Det är inte känt om TNF-alfa är inblandad i processen som uppstår vid muskelinflammation/muskelskada efter kraftig överansträngning. TNF-alfa har flera receptorer, i det här arbetet har utbredning av TNFR1 och TNFR2 analyserats.

Studier har utförts på djur (kaniner) och människa. Kaniner har genomgått ett träningsexperiment, där de utsatts för repetitiva muskelkontraktioner som lett till överansträngningsskador och muskelinflammation. Den muskel som studerats är soleus-muskeln, en del i den trehövdade vadmuskeln. Vävnadsprover har tagits från patienter med smärta i Akillessenan eller tennisarmbåge. Vävnadsproverna från kanin och människa har analyserats med färgningar för morfologi, immunohistokemi för detektering av TNF-alfa och dess receptorer samt för in situ hybridisering för detektion av mRNA i TNF-alfa systemet. Parallellt med färgningar för faktorerna i TNF-alfa systemet har uttryck för andra faktorer studerats. Ensidig överbelastning hos kaniner ledde till samma morfologiska förändringar på båda sidor, det vill säga även i muskeln i det ben som inte hade genomgått träningsexperimentet. Ju längre experimentet pågick, desto större blev de morfologiska förändringarna. TNF-alfa sågs i vita blodkroppar, TNF-alfa mRNA sågs även i förändrade muskelfibrer. Resultatet av parallella dubbelfärgningar tolkades som att dessa muskelfibrer antingen var i en regenererande process eller i en destruktiv process. TNFR1 och TNFR2 uttrycktes i större utsträckning ju längre experimentet pågick och ju mer muskelvävnaden var påverkad av inflammation. TNF receptorer sågs i vita blodkroppar, fibroblaster, muskelfibrer och nervstrukturer hos experimentdjuren. Det såg lika ut på båda sidor, inklusive det ben som inte ingått i experimentet. De två receptorerna skilde sig åt i uttryck.

Vävnad från patienter med smärtande senor/smärta vid muskelursprungs-region genomgick också färgningar för faktorer i TNF-alfa systemet. Man kunde se att den lösa bindväven runt senan (den peritendinösa vävnaden) innehöll mycket blodkärl och nerver. De nerver som sågs i denna vävnad var av två typer, en som såg normal ut och en typ som uppvisade tecken på förlust av axoner. Den senare varianten hade en tydlig uppreglering av båda TNF receptorerna.

Dessa resultat tyder på att TNF-alfa systemet är involverat i muskelsjukdomar som rör muskelinflammation till följd av kraftig överansträngning och i processerna i bindväven vid smärtande senor. TNF-alfa och dess receptorer verkar vara inblandade i både nedbrytning och uppbyggnad av muskelvävnad, samt påverka nerver som visar tecken på förlust av axoner. Förändringarna i TNF-alfa systemet sågs både på experimentsidan och kontralateralt.

Place, publisher, year, edition, pages
Umeå: Umeå universitet, 2017. 65 p.
Series
Umeå University medical dissertations, ISSN 0346-6612 ; 1932
Keyword
TNF-alpha, TNFR1, TNFR2, muscle damage, myositis, peritendinous tissue, tendinopathy
National Category
Basic Medicine
Identifiers
urn:nbn:se:umu:diva-141942 (URN)978-91-7601-802-6 (ISBN)
Public defence
2017-12-08, N320, Umeå Universitet, Naturvetarhuset, Umeå, 09:00 (English)
Opponent
Supervisors
Available from: 2017-11-17 Created: 2017-11-15 Last updated: 2017-11-23Bibliographically approved

Open Access in DiVA

fulltext(6111 kB)214 downloads
File information
File name FULLTEXT01.pdfFile size 6111 kBChecksum SHA-512
eacb3ae8b4f966286ce8474b57857551da536c6f1bb687c83392d1e291bb576d698b8494448a91661963f4fa7140eb15f45a8e98de5fcbcba064e15e166b544d
Type fulltextMimetype application/pdf

Other links

Publisher's full textPubMed

Search in DiVA

By author/editor
Forsgren, StureRenström, Lina
By organisation
Anatomy
In the same journal
International Journal of Rheumatology
Basic Medicine

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar
Total: 214 downloads
The number of downloads is the sum of all downloads of full texts. It may include eg previous versions that are now no longer available

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetric score

doi
pubmed
urn-nbn
Total: 86 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf