Umeå universitets logga

umu.sePublikationer
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Quinazoline Ligands Induce Cancer Cell Death through Selective STAT3 Inhibition and G-Quadruplex Stabilization
Umeå universitet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik.ORCID-id: 0000-0001-6871-7663
Umeå universitet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik.
Umeå universitet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Kemiska institutionen.ORCID-id: 0000-0001-7691-4392
Umeå universitet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik.ORCID-id: 0000-0003-0364-8964
Visa övriga samt affilieringar
Antal upphovsmän: 192020 (Engelska)Ingår i: Journal of the American Chemical Society, ISSN 0002-7863, E-ISSN 1520-5126, Vol. 142, nr 6, s. 2876-2888Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
Abstract [en]

The signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) protein is a master regulator of most key hallmarks and enablers of cancer, including cell proliferation and the response to DNA damage. G-Quadruplex (G4) structures are four-stranded noncanonical DNA structures enriched at telomeres and oncogenes' promoters. In cancer cells, stabilization of G4 DNAs leads to replication stress and DNA damage accumulation and is therefore considered a promising target for oncotherapy. Here, we designed and synthesized novel quinazoline-based compounds that simultaneously and selectively affect these two well-recognized cancer targets, G4 DNA structures and the STAT3 protein. Using a combination of in vitro assays, NMR, and molecular dynamics simulations, we show that these small, uncharged compounds not only bind to the STAT3 protein but also stabilize G4 structures. In human cultured cells, the compounds inhibit phosphorylation-dependent activation of STAT3 without affecting the antiapoptotic factor STAT1 and cause increased formation of G4 structures, as revealed by the use of a G4 DNA-specific antibody. As a result, treated cells show slower DNA replication, DNA damage checkpoint activation, and an increased apoptotic rate. Importantly, cancer cells are more sensitive to these molecules compared to noncancerous cell lines. This is the first report of a promising class of compounds that not only targets the DNA damage cancer response machinery but also simultaneously inhibits the STAT3-induced cancer cell proliferation, demonstrating a novel approach in cancer therapy.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
2020. Vol. 142, nr 6, s. 2876-2888
Nationell ämneskategori
Medicinsk bioteknologi (med inriktning mot cellbiologi (inklusive stamcellsbiologi), molekylärbiologi, mikrobiologi, biokemi eller biofarmaci) Atom- och molekylfysik och optik
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:umu:diva-169314DOI: 10.1021/jacs.9b11232ISI: 000514255300025PubMedID: 31990532Scopus ID: 2-s2.0-85079045732OAI: oai:DiVA.org:umu-169314DiVA, id: diva2:1420700
Forskningsfinansiär
Knut och Alice Wallenbergs StiftelseVetenskapsrådetKempestiftelserna, SMK-1632Åke Wibergs StiftelseCancerfondenVästerbottens läns landsting, VLL-643451Västerbottens läns landsting, VLL-832001EU, Horisont 2020, 751474Tillgänglig från: 2020-03-31 Skapad: 2020-03-31 Senast uppdaterad: 2023-03-24Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

fulltext(6346 kB)420 nedladdningar
Filinformation
Filnamn FULLTEXT01.pdfFilstorlek 6346 kBChecksumma SHA-512
601d57e34dc6b8bd3851025de52b93cf02ce0ab50690bfe20ed451ab69770c9b6dcb9d912958f001feb3be21c8e84ed3c2dd4f09e1200c99c4445e2b8035f9ed
Typ fulltextMimetyp application/pdf

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMedScopus

Person

Jamroskovic, JanDoimo, MaraChand, KaramObi, IkennaKumar, RajendraBrännström, KristofferHedenström, MattiasDas, Rabindra NathAkhunzianov, AlmazDeiana, MarcoKasho, KazutoshiSulis Sato, SebastianPourbozorgi-Langroudi, ParhamMason, James E.Medini, PaoloÖhlund, DanielWanrooij, SjoerdChorell, ErikSabouri, Nasim

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Jamroskovic, JanDoimo, MaraChand, KaramObi, IkennaKumar, RajendraBrännström, KristofferHedenström, MattiasDas, Rabindra NathAkhunzianov, AlmazDeiana, MarcoKasho, KazutoshiSulis Sato, SebastianPourbozorgi-Langroudi, ParhamMason, James E.Medini, PaoloÖhlund, DanielWanrooij, SjoerdChorell, ErikSabouri, Nasim
Av organisationen
Institutionen för medicinsk kemi och biofysikKemiska institutionenInstitutionen för fysikOnkologiInstitutionen för integrativ medicinsk biologi (IMB)
I samma tidskrift
Journal of the American Chemical Society
Medicinsk bioteknologi (med inriktning mot cellbiologi (inklusive stamcellsbiologi), molekylärbiologi, mikrobiologi, biokemi eller biofarmaci)Atom- och molekylfysik och optik

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar
Totalt: 420 nedladdningar
Antalet nedladdningar är summan av nedladdningar för alla fulltexter. Det kan inkludera t.ex tidigare versioner som nu inte längre är tillgängliga.

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 2023 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf