Umeå University's logo

Background

Coronavirus disease 2019 (Covid-19) was initially considered a respiratory disease but was soon recognised as a multi-organ disease, including the kidneys. Previous research on Covid-19-associated kidney injury has been conducted in limited cohorts, leaving questions about the impact at the population level as well as on the kidney structure. 

Overall Aim: To determine the extent of kidney injury following Covid-19, whether disease severity modified the risk, and whether novel kidney injury biomarkers could be used as more sensitive indicators of kidney injury.

Material and Methods

In Studies I-II and IV, whole-population Swedish data including 8.2 million individuals from 2020 to 2022/2025 were used. In Study III, whole-population Danish data including 4.8 million individuals from 2012 to 2022 were analysed. In Study V, data from a multicentre prospective cohort study in Sweden 2020-2021, including 77 moderate-to-severe and 141 mild Covid-19 patients, were used.

In Study I, data from the Swedish Intensive Care Register (SIR) were used as the reference to calculate the sensitivity and positive predictive values of procedure codes for intensive care (IC), mechanical ventilation (MV), extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) and Covid-19 diagnosis registration in the Inpatient Register (IPR). To create a harmonised severity index based on the registry format, the World Health Organisation (WHO) Clinical Progression Scale was translated into a severity index in Study II. A SARS-CoV-2 positive test was defined as exposure, and all-cause mortality 90 days after the initial 30 days of infection was defined as the outcome. Cox proportional hazards regression was used to assess whether disease severity was associated with mortality in Covid-19 patients compared with the background population.

To assess the reliability of ICD codes for kidney injury in the whole-population register data, Study III validated ICD codes against laboratory-verified severe kidney injury. Sensitivity analysis with 95% confidence intervals and logistic regression, both adjusted and unadjusted, were performed to assess sensitivity. The impact of Covid-19 severity on risk of kidney injury was determined using the self-controlled case series (SCCS) and Cox regression method in Study IV. The SCCS method was utilised to determine the duration at risk of kidney injury, and a whole-population approach using Cox regression was applied to determine the risk of kidney injury compared to the background population. Since creatinine is a poor marker for identifying early stages of kidney injury, glomerular and tubular kidney injury biomarkers were quantified in plasma samples in Study V. Mann-Whitney U tests, Spearman’s correlations, and linear mixed models were applied to evaluate differences in kidney injury biomarkers between mild and moderate-to-severe Covid-19 patients.

Results

In Study I, the sensitivity of a code in the Swedish IPR, compared with the SIR, was 39.7% (IC), 78.2% (MV), and 100% (ECMO), respectively. Variation in data completeness was observed across healthcare regions. Through Study II, the WHO Covid-19 clinical guidelines were translated into ten categories, reflecting the increasing need for health care interventions. Higher age and comorbidity burden were associated with mortality following Covid-19. After the initial 30 days (the time to define the highest disease severity), 90-day all-cause mortality increased with disease severity. In Study III, a mismatch was observed between laboratory-verified severe kidney injury and diagnosed kidney injury, with an unadjusted sensitivity of 47.3%. Underdiagnosis was more common among men and people aged >80 years. 

In Study IV, the risk of kidney injury following Covid-19, evaluated with the incidence rate ratio, was increased up to 60 days. The risk was higher in men, increased with higher disease severity, and highest in the 51-74 age group. In Study V, we identified differences in tubular injury biomarkers between patients with moderate/severe and those with mild Covid-19, indicating that hospitalised patients were more affected up to 6 months post-infection.

Conclusions

These studies show an increased risk of kidney injury associated with Covid-19. The results highlight the importance of vaccination to prevent severe disease, as well as follow-up to detect kidney injury and to prevent deterioration. These studies also emphasise the importance of national health registers, combined with standardised definitions and reporting, for kidney injury, medical interventions, and Covid-19 disease severity.

Bakgrund

Coronavirus sjukdom 2019 (Covid-19) orsakade en global pandemi mellan 2020–2023. I början av sjukdomens utbrott definierades Covid-19 som en luftvägssjukdom, men tidigt 2020 identifierades den som en multi-organsjukdom även omfattande njurarna. Tidigare forskning om njursjukdom kopplad till Covid-19 har utförts på mindre kohorter och ej studerat effekt på populationsnivå eller hur njurens struktur påverkas.

Övergripande mål: Att undersöka omfattningen av njurskador efter Covid-19, huruvida sjukdomssvårighet förändrar risken, samt om nya biomarkörer kan användas för att identifiera njurskada efter Covid-19.

Material och metoder

I studierna I–II och IV användes svenska registerdata för hela befolkningen 2020–2022/2025. I studie III analyserades danska registerdata för hela befolkningen från 2012 till 2022. I studie V användes data från en prospektiv multicenterstudie med 77 patienter med måttlig till svår Covid-19 och 141 patienter med mild Covid-19 i Sverige, 2020–2021.

I Studie I användes data från Svenska Intensivvårdsregistret (SIR) för att beräkna känslighet och ”positivt prediktivt värde” jämfört med Patientregistret (IPR) för åtgärdskoder till intensivvård (IV), mekanisk ventilation (MV), extrakorporeal membranoxygenering (ECMO) och Covid-19. 

I Studie II skapades ett sjukdomssvårighetsindex för Covid-19 anpassat för registerdata genom att tolka Världshälsoorganisationens (WHO) Clinical Progression Scale. Exponering definierades som ett positivt test för SARS-CoV-2. Det nya sjukdomssvårighetsindexet kalibrerades och validerades med överlevnadsanalys i jämförelse med bakgrundsbefolkningen.

För att undersöka tillförlitligheten hos ICD-koder för njurskador i hela befolkningen genomfördes Studie III, för att validera ICD-koder mot laboratorieverifierad allvarlig njurskada. Känslighetsanalys med 95% konfidensintervall och logistisk regression, justerad och ojusterad, utfördes för att bestämma känsligheten.

I studie IV användes en självkontrollerad fallstudie (SCCS) och Cox-regression för att analysera huruvida sjukdomssvårighet hos en patient med Covid-19 påverkar dennes risk för njurskada.

Eftersom kreatinin har låg känslighet för att identifiera tidiga stadier av njurskada och kan påverkas vid infektioner, analyserades glomerulära och tubulära njurskademarkörer i plasma i Studie V. Mann-Whitney U-tester, Spearmans korrelationer och mixade linjära modeller användes för att utvärdera skillnader i njurskademarkörer mellan patienter med måttlig till svår och mild Covid-19.

Resultat 

Studie I visade en högre känslighet i SIR jämfört med IPR. Känsligheten för en kod i svenska IPR jämfört med SIR var 39,7% (IV), 78,2% (MV) och 100% (ECMO), respektive. Variation i rapporteringen observerades mellan regioner. I Studie II översattes WHO:s Covid 19-kliniska riktlinjer till tio kategorier som speglar det ökande behovet av vårdinsatser. Högre ålder och högre sjukdomsbörda var kopplade till dödlighet efter Covid-19. Vi kunde även visa en tydlig koppling mellan sjukdomssvårighet och risk för dödsfall, oavsett orsak, under de 90 dagar som följer de 30 första dagarna efter infektionen.

I studie III observerades en missmatchning mellan de som hade laboratorieverifierad allvarlig njurskada registrerad och de som hade fått diagnos för njurskada (47,3% känslighet). Underdiagnostisering var vanligare bland män och personer över 80 år. Studie IV påvisade en förhöjd risk för njurskada upp till 60 dagar efter Covid-19. Risken var högre för män, ökade med sjukdomens svårighetsgrad och var som högst i åldrarna 51–74 år. I Studie V identifierades skillnader i biomarkörer för tubulär och glomerulär njurskada mellan patienter med måttlig/allvarlig och mild Covid-19, vilket tyder på att de sjukhusvårdade patienterna var fortsatt påverkade i sin njurfunktion upp till sex månader.

Slutsatser

Avhandlingens studier visar på en koppling mellan Covid-19 och ökad risk för njurskada. Resultaten visar att vaccination är en viktig del i att motverka allvarlig Covid-19, samt att klinisk uppföljning är en viktig del i att upptäcka njurskada och förhindra vidare njurskada. Studierna visar även vikten av nationella patientregister och att det finns fördelar med att vidare standardisera definitioner och rapportering kopplat till njurskada, medicinska åtgärder och Covid-19-sjukdomssvårighet.