Umeå universitets logga

umu.sePublikationer
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Generation of a mutator parasite to drive resistome discovery in Plasmodium falciparum
Wellcome Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, United Kingdom; Calibr, Division of the Scripps Research Institute, CA, La Jolla, United States.
Umeå universitet, Medicinska fakulteten, Molekylär Infektionsmedicin, Sverige (MIMS). Umeå universitet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Institutionen för molekylärbiologi (Teknisk-naturvetenskaplig fakultet).
Department of Microbiology and Immunology, Columbia University Irving Medical Center, NY, New York, United States.
Department of Microbiology and Immunology, Columbia University Irving Medical Center, NY, New York, United States.
Visa övriga samt affilieringar
2023 (Engelska)Ingår i: Nature Communications, E-ISSN 2041-1723, Vol. 14, nr 1, artikel-id 3059Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
Abstract [en]

In vitro evolution of drug resistance is a powerful approach for identifying antimalarial targets, however, key obstacles to eliciting resistance are the parasite inoculum size and mutation rate. Here we sought to increase parasite genetic diversity to potentiate resistance selections by editing catalytic residues of Plasmodium falciparum DNA polymerase δ. Mutation accumulation assays reveal a ~5–8 fold elevation in the mutation rate, with an increase of 13–28 fold in drug-pressured lines. Upon challenge with the spiroindolone PfATP4-inhibitor KAE609, high-level resistance is obtained more rapidly and at lower inocula than wild-type parasites. Selections also yield mutants with resistance to an “irresistible” compound, MMV665794 that failed to yield resistance with other strains. We validate mutations in a previously uncharacterised gene, PF3D7_1359900, which we term quinoxaline resistance protein (QRP1), as causal for resistance to MMV665794 and a panel of quinoxaline analogues. The increased genetic repertoire available to this “mutator” parasite can be leveraged to drive P. falciparum resistome discovery.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Springer Nature, 2023. Vol. 14, nr 1, artikel-id 3059
Nationell ämneskategori
Cell- och molekylärbiologi Infektionsmedicin Genetik
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:umu:diva-209195DOI: 10.1038/s41467-023-38774-1ISI: 000996589500005PubMedID: 37244916Scopus ID: 2-s2.0-85160271952OAI: oai:DiVA.org:umu-209195DiVA, id: diva2:1763965
Tillgänglig från: 2023-06-08 Skapad: 2023-06-08 Senast uppdaterad: 2023-09-05Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

fulltext(1795 kB)55 nedladdningar
Filinformation
Filnamn FULLTEXT01.pdfFilstorlek 1795 kBChecksumma SHA-512
70a217365f26c9ee4e9caea516eb7afd03814b71008a99b479c9f379d64a3e557361210ca26d094133cafee42846a4b41496927c6837cc8eedbdd993f015f56f
Typ fulltextMimetyp application/pdf

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMedScopus

Person

Kochakarn, TheeraratChookajorn, Thanat

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Kochakarn, TheeraratChookajorn, Thanat
Av organisationen
Molekylär Infektionsmedicin, Sverige (MIMS)Institutionen för molekylärbiologi (Teknisk-naturvetenskaplig fakultet)
I samma tidskrift
Nature Communications
Cell- och molekylärbiologiInfektionsmedicinGenetik

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar
Totalt: 55 nedladdningar
Antalet nedladdningar är summan av nedladdningar för alla fulltexter. Det kan inkludera t.ex tidigare versioner som nu inte längre är tillgängliga.

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 211 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf