Umeå universitets logga

The worldwide pandemic caused by SARS-CoV-2 had a tremendously negative impact on society and human health. An infection can lead toCOVID-19, a severe disease resulting from a dysregulated inflammatory response, causing severe organ damage and possible death. Vaccination induces B cells to produce pathogen-specific antibodies and differentiate into memory B cells, offering long-term protection against severe disease. However, individuals with conditions such as multiple sclerosis (MS), organ transplantation, or B-cell lymphoma, are treated with immunosuppressants and are at a higher risk for infection. In these individuals vaccines generally exhibit lower efficacy and offer limited protection. Therefore, a coordinated administration of vaccine doses during immunosuppressing medication is recommended. In some cases even a deliberate vaccination does not protect individuals from infection and persistent viremia. For this, different virus-neutralizing agents like intravenous immunoglobulins (IVIGs) collected from healthy virus-experienced individuals show treatment potential.

This thesis focuses on the reaction of the innate immune system to SARSCoV-2 during acute disease, and the clinical impact of vaccination and lastly viremia treatment with IVIGs in different immunocompromised cohorts. First, we found an elevation of pro-inflammatory cytokines during acute disease, with a sex-specific IL-18 increase in men with severe disease. This correlated with a higher inflammatory neutrophil activity in these individuals. Second, we assessed the protective ability of vaccination in MS patients during B-cell depletion therapy interruption. We could show higher levels of virus-neutralizing antibodies in a high-responding subset of patients after three doses. These antibody levels remained high in blood even after recommencing B cell depleting medication. Finally, immunocompromised individuals with persistent SARS-CoV-2 viremia were treated with IVIG collected from virus-experienced individuals. These antibodies efficiently neutralized several SARS-CoV-2 variants and facilitated patient recovery. In summary, this thesis contributes to the understanding of sex-specific acute COVID-19, and the vaccination and treatment of immunocompromised individuals against SARS-CoV-2.

Den globala pandemin orsakad av SARS-CoV-2 har haft en enormt negativ påverkan på samhället och människors hälsa. En infektion kan leda till COVID-19, en allvarlig sjukdom som resulterar från en dysreglerad inflammatorisk respons, vilket orsakar svår organskada och potentiellt död. Vaccination inducerar B-celler att producera patogenspecifika antikroppar och differentiera till minnes B-celler, vilket erbjuder långvarigt skydd mot svår sjukdom. Emellertid har individer med tillstånd som multipel skleros (MS), organtransplantation eller Bcell-lymfom, som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, en högre risk för infektion. Hos dessa individer uppvisar vacciner generellt lägre effektivitet och erbjuder begränsat skydd. Därför rekommenderas en samordnad administration av vaccindoser under immunsuppressiv behandling. I vissa fall skyddar även en avsiktlig vaccination individer från infektion och kvarstående viremia. För detta visar olika virusneutraliserande medel som intravenösa immunoglobuliner (IVIG), insamlade från friska virus-erfarna individer, behandlingspotential.

Denna avhandling fokuserar på reaktionen av det medfödda immunsystemet på SARS-CoV-2 under akuta sjukdomar, samt den kliniska effekten av vaccination och slutligen behandling av viremia med IVIG i olika immunokomprometterade kohorter. För det första fann vi en ökning av pro-inflammatoriska cytokiner under akuta sjukdomar, med en könsspecifik ökning av IL-18 hos män med svår sjukdom. Detta korrelerade med en högre inflammatorisk neutrofilaktivitet hos dessa individer. För det andra bedömde vi det skyddande förmågan ho svaccination hos MS-patienter under avbrott av B-celldepletionsbehandling. Vi kunde visa högre nivåer av virusneutraliserande antikroppar i en högresponsiv subgrupp av patienter efter tre doser. Dessa antikroppsnivåer förblev höga i blodet även efter att B-cell-depletionsmedicineringen återupptogs. Slutligen behandlades immunokomprometterade individer med kvarstående SARS-CoV-2 viremia med IVIG insamlade från virus-erfarna individer. Dessa antikroppar neutraliserade effektivt flera SARS-CoV-2-varianter och underlättade patientåterhämtning. Sammanfattningsvis bidrar denna avhandling till förståelsen av könsspecifik akut COVID-19, samt vaccination och behandling av immunokomprometterade individer mot SARS-CoV-2.