Umeå universitets logga

Alterations in 3D chromatin organization and epigenetic regulation drivecancer progression. Here I use glioblastoma (GB) as a model to understandthe broad impact of epigenetic changes on tumour biology. By mapping the promoter-enhancer interactome and chromatin states in GB, we uncovered extensive rewiring of chromatin architecture that leads to the activation of gene networks associated with synaptic communication, axonogenesis, axon guidance, and chromatin remodelling. Central to these networks are transcription factors (TFs) such as SMAD3 and PITX1, identified as keyplayers in gene regulatory networks (GRNs) mediating neuron-to-gliomasynaptic communication. Moreover, we showed that tumour growth can be affected by modulating the activity of TFs, such as SMAD3, which mediates neuron-to-glioma synapses. These findings highlight how epigenetic changes and reorganization of 3D genome topology enable GB cells to integrate neural signals and translate them into a proliferative response.

Through epigenetic perturbation of novel EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) enhancers, we observed a reduction in GB cell proliferation and invasion, alongside increased sensitivity to the chemotherapeutic agent temozolomide (TMZ). Therefore, targeting specific regulatory regions canalso influence tumour cell behaviour, though to a lower extent than targeting complete GRNs via TF modulation.

Additionally, using Multi-Omics Binary Integration via Lasso Ensembles (MOBILE), a Machine Learning (ML)-based tool, we identified novel GRNs impacted by the rewiring of GB’s epigenetic landscape and critical for GB pathogenesis. Among them, GABA signalling emerged as a previously unrecognized driver of GB tumour progression. 

In summary, this work advances our understanding of how epigenetic regulation and 3D chromatin architecture shape the gene expression landscape of glioblastoma tumours. It paves the way for novel therapeutic strategies targeting chromatin regulators and GRNs to tackle difficult-to-treat cancers, such as glioblastoma.

Förändringar i 3D-kromatinorganisation och epigenetisk reglering driver cancerprogression. Här använder vi glioblastom (GB) som en modell för att förstå den bredare effekten av epigenetiska förändringar på tumörbiologi. Genom att kartlägga promotor-enhancerinteraktomet och kromatintillstånd i GB, upptäckte vi omfattande omkoppling av kromatinarkitektur. Detta leder till aktivering av gennätverk associerade med synaptisk kommunikation, axonogenes, axonvägledning och kromatinstrukturering. Centrala i dessa nätverk är transkriptionsfaktorer (TF) som SMAD3 och PITX1, identifierade som nyckelspelare i genreglerande nätverk (GRN) som förmedlar neuron-till-gliom synaptisk kommunikation. Dessa fynd belyser hur neuronal aktivitet främjar gliomcellproliferation via epigenetiskt drivna förändringar i 3D-genomtopologi. Dessutom visade vi att tumörtillväxt kan påverkas genom att modulera aktiviteten hos TF:er, som SMAD3, som förmedlar neuron-till-gliom synaptisk kommunikation.

Genom epigenetisk störning av nya EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-enhancers observerade vi en minskning av GB-cellproliferation och invasion, samt ökad känslighet för det kemoterapeutiska medlet temozolomid (TMZ). Därför kan inriktning på specifika regulatoriska regioner också påverka tumörcellsbeteende, även om det sker i mindre utsträckning än genom att rikta in sig på kompletta GRN via TF-modulering.

Dessutom, med hjälp av Multi-Omics binär integration via Lasso Ensembles (MOBILE), ett maskininlärningsbaserat verktyg (ML), identifierade vi nya GRN:er som påverkas av omkopplingen av GB epigenetiska landskap ochsom är kritiska för GB patogenes. Bland dessa framträdde GABA-signaleringsom en tidigare okänd drivkraft för GB-tumörprogression.

Sammanfattningsvis främjar detta arbete vår förståelse av hur epigenetisk reglering och 3D-kromatinarkitektur formar genuttryckslandskapet i glioblastomtumörer. Det banar väg för nya terapeutiska strategier som rikta rsig mot kromatinregulatorer och GRNs för att tackla svårbehandlade cancerformer, såsom glioblastom.